在二十一军这个旗帜下的将领以及参与机密的政客们，和一般的舆论，都表示剿赤应该先于安川。理由是如果先安川而后剿赤，怕蹈中央从前因急于讨伐冯、阎而使朱、毛得以在江西坐大的覆辙。但是刘湘的见地与此相反，他以为赤匪尽管猖獗，究竟是经不起二十一军的铁拳一击的，和久已虎视鹰瞵地盘踞在川西，一天一天在长大的刘文辉相比，赤匪到底只算得癣疥之疾，文辉才算得心腹之患，既有了可以解决他的机会来，又岂肯错过？再说那没有被打倒的刘文辉窥伺在后边，他若是出兵去剿赤，岂能免却后顾之忧？他终于独排众议，毅然决然地先求安川。
1932年5月，刘湘与蒋派驻重庆的特务头子曾扩情拟定一项《安川剿匪计划》，刘湘在计划中明确提出，要夹击刘文辉，“从而解除其武装，占领其戍地，取掉其主席。”简言之就是要驱逐刘文辉势力，武力统一全川。蒋介石对四川军阀混战长达数十年也极为头疼，希望有一个自己能控制的人统一四川，蒋立即密电曾扩情转刘湘：如能有把握在很短时间内解决刘文辉，则可便宜行事。
有了蒋介石撑腰，刘湘的胆气壮了。1932年6月4日，蒋介石国民政府军事委员会发表刘湘为第七路军总指挥兼陆军第二十一军军长。此时刘湘的防区近三十个县市，并占有鄂西防地，辖有兵力六个师，成为四川势力最大的军阀。
1932年10月1日，刘湘命令驻武胜的罗泽洲部向刘文辉驻南充的林云根部发起攻击，拉开了“二刘”混战的序幕。10月23日，刘湘通电指责刘文辉反复无常。24日，刘湘、刘文辉部大规模战争于江津永川开打，这是四川历史上最后一场也是最大一场军阀内战。刘湘还拉上了田颂尧、邓锡侯等其他军阀为其火中取栗。顿时，四川全境遍燃战火，万千生灵涂炭。刘文辉一人难敌刘湘多人进攻，形势不利，为求得腾挪机会，刘文辉主动与刘湘讲和，12月21日，双方签订了停战书。
刘文辉将自己的失败归罪于邓锡侯，决定拿邓锡侯开刀。谁知刘、邓之间部下不愿自残，对战事拖磨延宕，两人对峙一个多月毫无进展。
刘湘与刘文辉议和同样是为了另寻机会。1933年5月26日，刘湘、邓锡侯等在乐至召开所谓的“安川会议”，组建“安川军”，两人议定联手消灭刘文辉。不久，田颂尧也加盟安川军。
6月6日起，“二刘”再次开战，史称“成都会战”。刘湘战场进攻外加收买拉拢，邓锡侯、田颂尧两边夹攻，刘文辉一败涂地，自己的二十四军和川康边防军被刘湘收编、改编，手下仅剩不足二万人。为求自保，刘文辉一面让大哥刘文渊劝刘湘不要豆萁相煎，一面向刘湘通电认错，拥护他统一四川。1933年12月31日，刘湘在四川内江主持会议，设立“善后委员会”，令刘文辉部全部撤出川西，退往荒凉贫瘠的西康。这场四川史上最大的军阀混战打了一年多，刘文辉终于低头认输。刘湘终念叔侄之情，留下川康这块地盘给刘文辉安身。