户，曹操占据汉中，随时可能南下攻打益州，若此时与孙权死战，益州必将陷入危局。为保根本，刘备被迫遣使向孙权求和。孙权也不愿在此时与刘备拼个两败俱伤，让曹操坐收渔利，便令诸葛瑾回访，双方重新缔结盟好。
最终，孙刘双方达成协议，平分荆州：长沙、江夏、桂阳三郡以东归属孙权，南郡、零陵、武陵以西归属刘备。盟约既定，刘备立刻率军返回江州，全力防备曹操。
随后，刘备曾派遣黄权为护军，前往巴中迎接张鲁，希望将其拉拢至麾下，可此时张鲁早已投降曹操。黄权索性率军出击，一举击破曹操任命的三巴太守杜濩、朴胡、袁约等人，暂时稳住了益州北部防线。而曹操留下的张郃，多次率军入侵巴西地界，刘备命张飞率军抵御，两军在瓦口展开激战，张飞大败张郃，张郃率残军退回南郑，益州东线得以安宁。
建安二十一年（公元216年），刘备返回成都，专心整顿益州内政，休养生息，积蓄力量，为日后争夺汉中做准备。北方的曹操则进一步巩固权势，进位魏王，威仪堪比天子，曹魏代汉的趋势已愈发明显。
建安二十二年春，曹操再次率领大军南征，目标直指江东。曹军一路势如破竹，攻破居巢，猛攻濡须口，大败孙权守军。孙权见曹军势大，难以抵挡，只得派遣都尉徐详前往曹营请降。曹操应允，双方罢兵，同时定下姻亲之约，暂时缓和了南北矛盾。
而在西线，曹操主力逐渐从汉中撤出，只留夏侯渊镇守。刘备集团抓住这一契机，正式定下攻取汉中的战略，一场决定蜀汉命运的大战，即将拉开帷幕。
建安二十三年（公元218年），刘备亲自率领大军北上，正式向汉中发起进攻，大军直抵阳平关。夏侯渊、张郃、徐晃等曹军将领，依托关隘与刘备大军对峙，凭借坚固防御，多次击退刘备军的猛烈攻势，双方陷入僵持，战事胶着不下。
四月，北方边境再起战乱，乌桓无臣氐联合鲜卑首领轲比能，联手侵扰边塞，烧杀抢掠，边境百姓苦不堪言。曹操当即命儿子曹彰与将领田豫率军北征。曹彰勇猛善战，田豫用兵有方，二人联手，大破乌桓与鲜卑联军，一路追击，彻底平定北方边患，稳固了曹魏后方。
七月，曹操得知汉中战事僵持，担心西线有变，亲自率领大军西征，支援汉中战场。九月，曹操抵达长安，坐镇于此，居中调度，随时准备驰援汉中，掌控西线战局。
十月，中原后方生变，宛城守将侯音起兵反叛曹操，劫持官吏百姓，坚守宛城，意图联合关羽，动摇曹魏腹地。曹操立刻下令，命曹仁率军围攻宛城，平定叛乱。
建安二十四年（公元219年）正月，曹仁攻破宛城，将侯音斩杀，彻底平定宛城叛乱，中原后方重归安稳。
而在汉中战场，刘备为打破阳平关的僵持局面，做出关键决策——率军南渡沔水（今汉水），沿山势推进，将大军驻扎在定军山（今陕西勉县东南）。定军山地势险要，是汉中的制高点，夏侯渊见状，立刻率军出击，与刘备争夺定军山地势。
蜀军老将黄忠身先士卒，率军猛冲曹军，一战击溃曹军主力，阵斩夏侯渊。曹军主帅战死，群龙无首，全线溃败，汉中战局彻底扭转，刘备占据绝对主动。
夏侯渊战死的消息传到长安，曹操大惊，当即亲率大军赶赴汉中，意图夺回汉中。但刘备凭借定军山险要，坚守不出，拒不应战。曹军与蜀军对峙数月，求战不得，粮草运输困难，士气日渐低落，继续僵持毫无益处。最终，曹操无奈下令，放弃汉中，全军撤回长安。
至此，刘备成功夺取汉中，为日后称帝、建立蜀汉政权，奠定了最重要的根基。
曹操大军从汉中撤往长安后，荆州战局再起波澜。刘备麾下大将关羽，敏锐察觉到曹军在襄阳、樊城的兵力空虚，因为曹军主力此前皆被调往汉中，襄、樊防守薄弱。关羽当机立断，从荆州出兵，向曹军东南防线的襄、樊一带发动猛攻。
曹操得知关羽北上，立刻派大将于禁率领七军前往樊城救援。八月，天降暴雨，汉水暴涨，发生大规模洪水灾害，樊城外围平地水深数丈，于禁所率七军皆被大水淹没。关羽趁机率领水军大船出击，一战生擒于禁，斩杀拒不投降的庞德，数万曹军尽数被俘。
随后，关羽乘胜进军，将樊城团团围住。此时樊城守军仅有数千人，城墙被大水浸泡，摇摇欲坠，水面距离城楼仅有数尺，危在旦夕。守将曹仁死战不退，率军坚守樊城。曹操又急派徐晃领兵，再次救援樊城。
九月，曹魏腹地再起风波，相国西曹掾魏讽暗中谋划偷袭邺城，意图颠覆曹操统治，事机败露后被诛杀。此案牵连甚广，相国钟繇因用人不当，也受到牵连，被免去官职，曹魏内部震动。
十月，曹操从关中赶到洛阳，亲自指挥樊城救援战事。此时的关羽，水淹七军，威震华夏，曹军多地守军望风归降，曹操甚至一度考虑迁都，以避关羽锋芒。
而江东的孙权，早已对荆州虎视眈眈，又因关羽占据长江上游，不愿其势力继续扩张，最终决定与曹操