追送，设宴饯行，话别叙旧。
待孙权离去后，刘备却对左右亲信低声道：“孙车骑上身长、下身短，有凌人之相，不甘居人下，亦不容他人居其下，我不可再与他相见。”于是日夜兼程，火速返回荆州。
建安十五年（公元210年），周瑜在巴丘病逝，荆州局势再变。刘备趁此良机，向孙权求借荆州江陵（南郡），孙权权衡利弊后应允。刘备由此据有荆州五郡，终于拥有了立足一方、图谋天下的根基。
赤壁之战后，益州牧刘璋听闻曹操雄威，心怀不安，又听信别驾张松之言，与曹操断绝往来，派法正为使者，前往荆州与刘备结交。法正出使归来，对张松盛赞刘备有雄才大略、明君气度，二人遂暗中心心相印，密谋拥戴刘备入主益州。刘璋随后又命法正、孟达率数千兵马北上，协助刘备防守边境。
其间孙权曾遣使告知刘备，打算联兵共取蜀地。刘备帐下有人建议假意应允，料定孙权难以越过荆州长期占据蜀地，益州最终可归刘备所有。主簿殷观却进献稳当之策：“若我军为东吴打头阵，进不能攻克蜀地，退则必被东吴趁机吞并，大事去矣。如今只可表面赞同伐蜀，只说我等刚刚平定诸郡，不便再大兴军旅，东吴必定不敢贸然越过我境独自取蜀。如此以静制动，可坐收吴、蜀之利。”刘备采纳其计，孙权果然作罢，取蜀之议就此中止。
建安十六年（公元211年），刘璋听闻曹操将派钟繇进军汉中，讨伐张鲁，大为恐惧。张松趁机问道：“曹公兵强，无敌于天下，若借取张鲁的粮草物资，再挥师攻蜀，谁能抵挡？”刘璋愁道：“我也深以为忧，只是苦无对策。”张松随即进言：“刘豫州，是使君同宗，更是曹公死敌，善于用兵，若命他讨伐张鲁，必能大获全胜。等攻破张鲁，益州实力大增，曹公即便再来，也无能为力。”他又补充道：“如今州中将领庞羲、李异等人，皆居功自傲、心怀异志，若得不到刘豫州相助，益州外有强敌、内有乱民，必将走向败亡。”
刘璋深以为然，立刻派法正率领四千兵马前往荆州迎接刘备，前后赠送的粮秣财物，数以亿计。法正与随军的庞统，皆力劝刘备借机夺取益州。刘备于是留诸葛亮、关羽等人镇守荆州，亲率数万步军入蜀。
刘备与刘璋在涪城相会之时，张松、法正、庞统再三劝说刘备趁席间突袭刘璋，一举定蜀。刘备却摇头道：“此等大事，不可仓促行事。”刘璋上表举荐刘备代理大司马，兼领司隶校尉；刘备亦推刘璋为镇西大将军，依旧领益州牧。刘璋又增拨兵马给刘备，令其督率白水军，北上征讨张鲁，并馈赠米二十万斛、战马千匹、车辆千乘，以及缯絮锦帛无数，礼遇极厚。
刘备率军北上至葭萌关，却停驻不前，不再进兵攻打张鲁，反而广施恩德、抚慰吏民，全力收买人心，为日后取蜀暗中布局。
建安十七年（公元212年），曹操再度南征孙权，孙权向刘备求援。刘备趁机遣使告知刘璋：“曹公征吴，江东危急，孙氏与我本为唇齿相依；且曹军乐进又在青泥与关羽相持，若不前往救援，乐进必定大胜，转而侵掠益州边境，此忧患远甚于张鲁。张鲁不过是只求自守的贼寇，不足为虑。”刘备以此为由，向刘璋请求东归，并请求再拨一万兵马及相应物资。刘璋心中不悦，只同意给兵四千，其余物资皆减半拨付。
刘备借此机会激怒部众，愤然道：“我为益州征讨强敌，将士辛劳奔波，不得安宁。如今益州府库充盈、财帛堆积，却吝于赏赐有功之人，还指望士大夫们拼死力战，岂能如愿！”
此时张松不知刘备用意，暗中写信给刘备与法正：“如今大事即将功成，为何舍此而去！”其兄张肃害怕大祸牵连自身，向刘璋告发了全部密谋。刘璋震怒，当即收捕张松并将其处死。刘备得知后，叹息道：“是君杀我内应啊！”刘璋与刘备之间，彻底决裂。刘璋下令边关守将，文书不再与刘备相通，拒绝放行。刘备大怒，依庞统之计，召白水军将领杨怀前来，以无礼慢上之罪将其斩杀，吞并其部众。随即派黄忠、卓膺率军南下，反击刘璋，一举占领涪城。梓潼县令王连闭城坚守，刘备敬佩其忠义，不愿强行攻打。
建安十八年（公元213年），刘璋派遣刘璝、泠苞、张任、邓贤、吴懿等将在涪城一线阻击刘备，皆被刘备大败，吴懿率部归降。刘璋又派李严、费观督率绵竹诸军抵御，李严见大势已去，亦率众投降。刘备军力更加强盛，分兵平定沿途各县，同时传令诸葛亮、张飞、赵云等率军从荆州入川，两路夹击益州。
刘璝、张任退守雒城，与刘璋之子刘循一同坚守。刘备挥军攻城，张任出兵在雁桥迎战，兵败被擒，宁死不降，被刘备斩杀。刘循遂紧闭城门，死守不出。攻城之际，庞统不幸被流矢射中，殒命于雒城之下，一代谋士，壮志未酬身先死。
建安十九年（公元214年）夏，刘备历经苦战，终于攻克雒城，随即与诸葛亮、张飞、赵云等会师，合围成都。此时刘备又派建宁督邮李恢前往游说马超，马超归降后，刘备命其率军屯驻城北，成都城内顿时人心震恐、上下惶惶。