多月后病死，成了清王朝最短命的皇帝，仅十九周岁。
关于这位浪荡皇帝的病情，野史一直众说纷纭，多数时候老百姓都认为同治帝不是死于天花，而是死于性病梅毒，理由正是他热衷冶游。不过从清宫医案及常去探望同治帝的帝师翁同龢的日记来看，天花一说更合理些。何况梅毒之疾过程缓慢，梅毒的疹子多数还不痛不痒且能自行消退，梅毒虽有致命倾向，但即使从不医治，从起病到晚期也往往有好几年甚至十几年时间。同治帝的病程却总共也不过三四十天时间，如何会是梅毒？——当然，很多人还是愿意认为皇帝得了这“脏病”的，就算承认他得的是天花，也要说他是天花加梅毒……不过即使是天花，其病之来也与同治帝好冶游不自重脱不了干系。他老娘虽然要他接近慧妃，不许他接近皇后，可也没不许他接近珣妃瑜妃和宫女，他如果好好地呆在皇宫中而不是到脏乱之地胡混，天花病毒要找上他恐怕也不容易。
据说，同治帝的病情在治疗过程中曾经有过起色，但很快就急转直下。在传说中，此事与慈禧太后和阿鲁特氏婆媳间的一场争吵有关。
据说当时阿鲁特氏前往探望同治帝，夫妻俩摒退众人说私房话，阿鲁特氏便向丈夫哭诉自己如何受婆婆欺负，却没料到慈禧太后躲在外头偷听。当她听到同治帝偏向老婆的言谈之后，立即冲进来大发脾气举手要打阿鲁特氏。阿鲁特氏一急之下冲口而出：“我是大清门进来的，你不能打我。”——这话的意思是：我是明媒正娶的皇后，你虽是婆婆却是个小妾出身，没有资格打嫡妻身份的女人，哪怕这个女人是你的儿媳妇。——这话一出，慈禧顿时大哭大闹，与普通的撒泼老妇一般无二。躺在病床上的同治帝眼见这样的场面，顿时晕厥过去，病情于是再不可收拾。
此事是否当真很难确认，不过也还符合慈禧与阿鲁特氏之间恶劣的婆媳关系状况。但此说法虽然表现了慈禧太后的横蛮，阿鲁特氏却也脱不了干系：老公病得将死，还要去对他抱怨婆媳之争，这皇后怎么做的？！
与此野语相比，另一种说法就可靠得多：十一月初八初九两天，同治帝病情稍有好转，痘花也颗颗饱满，只待鼓胀浆出便可望痊愈。然而就在这天，慈禧太后哄得同治帝回心转意，发下了在自己病中将政务全数交予太后的上谕：“请太后代阅奏折，待过百日之喜，病情稍缓，朕再出来办事”。冲动之下将此谕发出后，同治帝越想越不是味儿，发现上了老娘的大当，权力一但正式交出，就算自己病好了，恐怕也很难再收回；万一病好不了，那自己恐怕就连选继承人的权力都没了。在这样的情绪刺激下，从发布上谕以后，同治帝病情便恶化并终至不治。
关于阿鲁特氏与“大清门进宫”的说法是如何扯上关系的，在稗官野史上还有另一种相关记载。不过照这说法，慈安太后也有不是处，因此极少被提及。
此说法出自《朝野杂记》，说阿鲁特氏自册后以来就不得慈禧太后的欢心，慈安太后刚开始还在慈禧面前为阿鲁特氏打打圆场，但是初来乍到的儿媳妇怎么也没有共事几十年的老姐妹亲密，时间久了也渐渐倾向慈禧一方，加上慈禧确实抓住了阿鲁特氏的小辫子。于是也就应允了废后之事。然而当两宫太后召见当时的宗人府宗令——即爱新觉罗氏族长惇亲王奕（言宗）提出废后要求时，惇亲王却表示反对：“欲废后，非由大清门入者，不能废大清门入之人，奴才不敢奉命。”一家伙替阿鲁特氏把两宫太后都给得罪完了。慈禧更是气得发晕。慈安太后想来肚里也暗生闷气。于是阿鲁特氏在两宫太后面前就更落不了好儿。
“穆宗后阿鲁特氏，尚书崇绮女。不得孝钦太后欢，孝贞从中敷衍之……以事欲废之，诏惇王欲发表焉……惇王对曰：‘欲废后，非由大清门入者，不能废大清门入之人，奴才不敢奉命。’盖讥两后皆由妃正位者。由此，遂中止。”
无论如何，同治帝死了，他没有儿子，连女儿都没有，清王朝必须从宗室中选出一位继承者。
同治帝崩逝的当天深夜，关于继位人问题的御前会议立即在养心殿西暖阁召开。与会者包括宗室王公、朝廷重臣，还有同治帝的师傅。一番争执之后，早有盘算的慈禧太后一锤定音：“文宗无次子，今遭此变，若承嗣年长者实不愿，须幼者乃可教育，现一语即定，永无更移，我二人（两宫太后）同一心，汝等敬听。”随后宣布：“醇亲王奕奕譞之子载湉承继文宗显皇帝为子，入承大统为嗣皇帝。”
这道旨意一出，诸人大出意外！醇亲王本人更是当场昏迷过去。然而谁也不敢表示反对，因为载湉也有非常明显的优势，他是咸丰帝的亲侄儿、慈禧太后的亲外甥，是正宗的皇家近支。那么，为什么不给同治帝过继儿子呢？原来，当时的皇族近支中“溥”字辈的人选只有一个溥伦，乃道光帝长子奕纬的嗣孙。溥伦虽是道光帝长子长孙，但他身上并没有有流着道光帝的血液，甚至连嘉庆帝的血液都没有：溥伦的父亲载治是过继给奕伟的，他的亲祖父乃是皇族的旁系。不过既是过继，似乎也没有必要讲究这些。何况就算是让堂弟入嗣大统，也大可选个