就连独孤明敬丈夫明帝这位连襟的儿孙都没有幸免。随后无论杨丽华怎样哀求，退位的小皇帝也很快就被他杀掉，果然无毒不丈夫，手段之狠辣，令人悚然。（北周皇室被杨坚灭尽若干年之后，反过来灭隋之人却恰恰又姓宇文。宇文化及虽非北周皇室，但是这应该也算是报应吧？）
随着丈夫的功成名就，开皇元年（公元581）二月乙丑，三十八岁的独孤伽罗成为隋王朝的皇后。
成为皇后的独孤伽罗一如既往地支持丈夫，隋文帝杨坚也对妻子的政治直觉非常信服，达到言听计从的程度。每天上朝时，夫妻俩同车前往，杨坚在前殿会见大臣，独孤伽罗就在后殿倾听，下朝后两人又一起返回后宫。杨坚凡有决策，都要与独孤伽罗商议，夫妇两人被并称为“二圣”。
独孤伽罗做为皇后，在很多地方还是合格的。她尊礼长辈，官员的父母都得到她的礼遇；她禀性节俭，将宫中买珠宝的钱拿来犒赏将士，自己宫里要找一点多余的服饰都找不到；而且她还是个虔诚的佛徒（杨坚由尼姑养大，而“迦罗”一名本就出自梵语），每逢处决犯人的名单报上来，她总要涕泪交流，恳请杨坚谨慎决狱——这时候可瞧不出替丈夫下代周灭宇文皇族时的狠辣决心了。