八路军总部名义发布了一系列关于发动群众、扩大武装、作战、训练、建设太行等训令。
1938年2月，八路军总部由朱德和左权率领，向太行山挺进，开辟敌后抗日根据地。此时，日军在飞机、坦克掩护下，分三路进犯山西临汾地区。2月25日，八路军总部行至山西省安泽县（府城）与进犯的日军遭遇。当时，朱德和左权正在府城左侧山上观察地形，左权立即指挥身边仅有的两个连阻击。在敌众我寡的严重时刻，左权命令部属将朱德护送到20里外的安全地带，而他自己不顾安危，亲临前沿指挥战斗。当他察清敌情后，指挥部队从侧面出击，给敌人以重大杀伤。左权与敌周旋两天，争取了八路军在临汾的军需物资转移的时间，并掩护45个村庄的群众脱险，八路军总部顺利到达安泽县刘垣。罗瑞卿曾说：“在这次临汾遭遇战中，左权参谋长躬身前哨侦察，侧击致胜，迄今军中称道不已。”
4月，日军万余兵力分九路向晋东南地区“分进合击”，企图消灭八路军主力，摧毁太行山根据地。朱德和左权详细研究了敌情，制定了作战计划，决定主力跳出敌人合围圈，转移至外线作战，并以一部兵力和游击队在内线开展游击战。左权亲临前线，指挥部队反“围攻”作战。4月16日，敌1500余人钻进了八路军在武乡、长乐地区布下的口袋，将敌分割在河滩里，激战一天，全歼该敌。其他各路敌人纷纷回窜，八路军乘胜追击，连续收复武乡、沁源、安泽、壶关、长治等19座县城，把日寇赶出了晋东南，彻底粉碎了敌“九路围攻”，为巩固扩大抗日根据地奠定了基础。
1939年7月，八路军总部转移到武乡县砖壁村。左权住在一座破庙里，只有一张旧方桌，用门板支撑的小床铺，墙上挂满了用红蓝箭头标记的军用地图。他在这样简陋的条件下，终日思考着如何粉碎日寇对晋察冀根据地的进犯。10月，日军集中2万余人，对北岳区进行冬季大“扫荡”，左权日夜注视着敌人的行动，指挥部队运用游击战术不断打击敌人。11月7日，晋察冀军区和第一二零师一部，将日军主力一部包围于黄土岭，歼敌900余人，击毙敌中将旅团长阿部规秀。敌人悲叹“名将之花凋谢在太行山上”。日军屡遭打击后，被迫于12月全部撤出晋察冀根据地。左权写了《从打死阿部中将说到敌寇这一次围攻晋察冀地区》一文，总结了八路军冬季反“扫荡”取得胜利的经验。
1940年2月，八路军总部决定在太北地区成立八路军第二纵队，左权兼任司令员，黄克诚任政委。3月初，国民党九十七军军长朱怀冰来到武乡县王家峪村八路军总部，说什么要向八路军“收复失地”。朱德和左权以国家民族利益为重，向他陈述共产党关于团结抗日的一贯主张，劝他以民族大义为重，坚持抗战，坚持团结，坚持进步，反对投降、分裂、倒退。但朱怀冰仍顽固不化，回去后，又奉蒋介石的命令，进犯太行山区。左权率第二纵队南下反顽，在太南山区歼灭朱怀冰九十七军军部和两个整师及其他杂牌武装万余人，控制了武、涉公路以南，临淇以北的广大地区，从军事上粉碎了国民党第一次反共高潮。
8月至1941年1月，左权协助彭副总司令（这时朱总司令回延安）指挥著名的“百团大战”。他每天端着蜡烛，面对地图，分析敌情，考虑这次战役的部署。参加这次战役的有105个团，他对每个团的战斗任务都作了周密的划分，而且要求在同一个时间向敌人发起进攻。这次战役从8月20日开始，至1941年1月下旬止，经历了三个阶段，历时5个多月。仅前三个半月，八路军共进行大小战斗1824次，毙伤俘日伪4万余人，严重地破坏了正太路，使敌交通线瘫痪一个月之久。“百团大战”振奋了全国军民抗战信心，提高了共产党八路军的声威。左权及时总结作战经验，发表了《论百团大战的伟大胜利》。
1941年11月，日军三十六师团和独立第一、第四、第九混成旅团，从山西黎城疯狂地向黄崖洞、水腰地区袭击，企图一举摧毁八路军兵工厂。为保卫兵工厂的安全，左权亲自指挥黄崖洞保卫战。当敌人进至我防御前沿时，他命令总部警卫团抗击敌人，用“咬牛筋”的战法把敌顶住，并指示部队“要不骄不躁，不惶不恐，以守为攻，以静制动，杀敌致胜”。他指挥部队先在山口处顶两天，煞住敌人进攻势头；又在第二道防线顶两天，不断杀伤敌人；最后再上高山，待增援部队赶到，对敌来个反包围。经过8昼夜激战，八路军1500余人的部队抗击5000多敌人的进攻，歼敌1000余人，粉碎了敌人的进攻，取得了黄崖洞保卫战的辉煌胜利。中央军委在《一九四一年战役综合研究》中指出：“黄崖洞保卫战应作为我1941年以来反‘扫荡’的模范战斗。”
左权不仅有着丰富的战争实践经验，而且有着深厚的军事理论功底。他善于从战争中学习战争。戎马倥偬中，抓住战争间隙，潜心研究，孜孜不倦，广收博采，著书立说，在军事理论、战略战术，司令部工作、后勤工作诸方面都有许多建树。周恩来评价左权“是一个有理论修养，同时有实践经验的