进入了他在南京长江路292号的政府府邸，在日军的支持下成立了傀儡政权。直到1945年日本宣布无条件投降之后，这位崇拜曾国藩、信仰基督教，从一介平民成为大国领袖，不是身穿戎装就是衣着中式长袍的浙江将军才回到这里，继续领导他的政府和军队。
中国已经发生变化。蒋介石面临着一个崭新的国内局面。他不再需要运用自己灵活的手腕去安抚、拉拢或者打压那些不可一世的地方诸侯们。经历过漫长的战争，这些军阀的实力多半已经损耗殆尽。但是新的反对派却已经成长到强劲无比。事后，蒋介石和国民党的其他将军们都指责中国共产党在抗日战争期间，不断借机强壮自己的军事肌肉。而国民党政府作为中国的合法政府，在同日军作战的正面战场上消耗了大量的军事力量。即使是共产党的历史学家也承认，抗日战争改变了中国国内各政党和政治派别的力量对比。
与此同时，尽管蒋介石将军一直成功地赢得了美国的支持——他甚至迫使罗斯福总统将同自己意见不合的杰出将领史迪威将军调回国内，但是二战也让中国的另一个社会主义邻国苏联在军事上更加强大。
包括西奥多·怀特在内的西方观察家都认为，美国在进行着不耐烦和虚情假意的斡旋。罗斯福总统派往中国的斡旋者赫尔利大使对共产主义始终抱敌视态度——当赫尔利回国，美国政府开始真心诚意地想要解决中国问题时，为时已晚，马歇尔将军徒劳的往返于两国，固执的国民党政府认为自己拥有压倒性的优势，而蒋介石将军当然希望能够在美国的支持下，将不驯服的反叛者们彻底消灭，既然他们不愿意交出军队，束手就擒。
于此同时，国民党政府为了寻求政治合法性，开始召开政治协商会议，联合各党派共同制定宪法。1946年年底，在中国共产党代表缺席的情况下，国民党召开国民大会，出台新宪法；1947年底，完成国民代表普选；1948年5月，召开国民代表大会，选举政府总统。在所有这些政治手腕进行期间，使用着美式装备的政府军在各地同共产党军队兵戎相见。
当蒋介石和李宗仁分别当选为正副总统之后，长江路292号正式改称总统府。在1948年5月20日的正副总统就职大典上，身着中式马褂的蒋介石和一身戎装上挂满勋章的李宗仁志得意满的顺着红地毯步入总统府礼堂，在画像上国父孙中山的注视下，对政府官员和国民代表发表就职感言。虽然蒋介石毫无悬念的出任了总统，但在副总统职务上的竞争却表现出政党内部的不合，旧时军阀分庭抗礼的阴影仍然盘踞在总统府上空。李宗仁后来对他的口述自传纪录者唐德刚抱怨说：蒋介石要求他穿军装，这使得走在蒋介石身后一步半距离的李宗仁看上去像是总统的侍从官，而不是副总统。
1949年1月21日，蒋介石宣布下野，由副总统李宗仁任代理总统。这种局面既是由于国民党军队在军事上的节节败退，也是由于党内对他的压力愈发增加，尽管这种压力从来不能动摇蒋介石在国民党和军队内深植的根基，但却促使他像在曾经的政治生涯中所作的那样，采取以退为进的举动，将头衔和职务交卸给倒霉的继任者，自己冷眼旁观，并且等待出山收拾残局。
但是这次这位老谋深算的政治家没有再能回到他在长江路292号的办公室。在李宗仁谋求和中国共产党进行划江而治的谈判失败之后，中国人民解放军发起了渡江战役。长江天堑并未能够带给总统府太多的安全感，1949年的4月23日，解放军占领总统府。
当他们进入总统府后，并未遇到任何形式的抵抗。十几名留下的总统府卫兵也没有佩带枪械。唯一的枪声发生在年轻的解放军战士看到墙上悬挂的蒋介石画像时，两名战士端起枪对着画像设计，长久以来他们都被灌输着对这名将军的愤怒和仇视。
然后，他们迅速转移到总统府的建筑顶端，将仍然在黎明的晨光中飘扬的青天白日旗降下，换成象征着革命胜利的红旗。后来，画家陈奕飞根据这幕场景创作了他的名作《攻占总统府》，画面身着黄色军装的战士们奋力将鲜艳的红旗升上旗杆。
不过在当时，随军的摄影记者邹健东已经拍下了那张著名的照片，战士们在总统府门楼上列队，欢庆胜利，他想使用这一幕来表示时代的变迁。的确，尽管中华人民共和国在1949年的10月1日宣布成立，但在总统府降旗升旗的瞬间，政权的转换已经完成。毛泽东在听到占领南京的消息后，为此兴奋地写了一首诗。他知道，他和他的政党，成功地埋葬了一个旧去的时代。